Новые гетероциклические ингибиторы вируса гепатита C, включающие 2-аминометил-1H-индольный фрагмент

Александр Васильевич Иващенко, Павел Михайлович Яманушкин, Олег Дмитриевич Митькин, Евгения В. Ежова, Олег М. Корзинов, Елена А. Буланова, Вадим В. Бычко, Андрей Александрович Иващенко

Аннотация


Фокусированная библиотека гетероциклических соединений, включающих фрагмент 2-аминометил-1H-бензимидазола (1 – 19), 2-аминометилиндола (20 – 83), бензофуран-2-илметиламина (84 – 92) и 2-пиперазин-1-илметилбензоксазола (93), была проскринирована на антивирусную активность в отношении вируса гепатита C (HCV) in vitro. Представлены схемы химического синтеза и данные по антивирусной активности/цитотоксичности ряда соединений. Вещества, включающие фрагмент бензоксазола-2-илметиламина, в подавляющем большинстве являлись микромолярными ингибиторами на модели клеточной линии гепатомы человека Huh7.3, зараженной HCV in vitro, но оказались неактивными на модели РНК-репликона HCV. Исключение составил 9-метил-N (6)-(3-нитрофенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1,6-диамин (67), проявивший наномолярную антивирусную активность на обеих моделях. Наиболее активными и селективными были (пиперазин-1-ил)-[(1H-индол-2-илметил)пиперидин-4-ил]-кетоны (EC50 0,31 – 2,2 μM, CC50 10,2 – 110 μM), и 2-(1,2,3a,4,5,6-гексагидропиразино[3,2,1-ол]- карбазол-3-ил)ацетамид (EC50 = (1,69 ± 0,5) μM, CC50 = (114 ± 42) μM). Два наиболее селективных ингибитора 28 (TI50 = 52) и 77 (TI50 = 68) были выбраны для дальнейших доклинических исследований.

Ключевые слова


2-аминометил-1H-бензимидазолы; 2-аминометилиндолы; бензофуран-2-илметиламин и 2-пиперазин-1-илметилбензоксазолы; противовирусная активность; цитотоксичность; терапевтический индекс; вирус гeпaтитa C; HCV

Полный текст:

PDF

Литература


S. Einav, D. Gerber, P. D. Bryson, et al., Nat. Biotechnol., 26, 1019 – 1027 (2008); Published online: 31 August 2008. doi:10.1038 / nbt.1490.

S. Einav, H. D. Sobol, E. Gehrig, et al., The Hepatitis C Virus (HCV) NS4B RNA Binding Inhibitor Clemizole Is Highly Synergistic with HCV Protease Inhibitors. J. Infect. Dis. 202, 65 – 74 (2010). doi: 10.1086/653080.

O. Cherkaoui, E. M. Essassi, R. Zniber, Bul. Soc. Chim. Fr., 128, 255 – 259 (1991).

И. Ю. Гришин, Н. М. Пржиялговская, Ю. М. Чунаев и др., Химия гетероцикл. соедин., № 7, 907 – 910 (1989).

M. J. Plater, P. Barnes, L. K. McDonald, et al., Org. Biomolec. Chem., 7, 1633 – 1641 (2009).

R. Bartenschlager, T. Pietschmann, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(28), 9739 – 9740 (2005).

T. Wakita, T. Pietschmann, T. Kato, et al., Nature Med., 11, 791 – 796 (2005).

A. P. Wilson, Cytotoxicity and Viability Assays in Animal Cell Culture, A Practical Approach, Masters J. R. W. (ed.), Oxford University Press, Oxford (2000), 1, pp. 175 – 219.

J. T. Guo, V. V. Bichko, C. Seeger, J. Virol., 75, 8516 – 8523 (2001).




DOI: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2015-49-6-10-19

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


 Издательский дом «Фолиум», 1993–2024

Баннеры наших партнеров:

laboratorka.su            

Наши издания:
Подписаться на наши издания Вы можете через Объединенный каталог «Пресса России», а также на сайтах агентств «УП Урал Пресс», «Ивис», «Прессинформ» и «Профиздат»Адрес редакции:
Россия, Москва, Дмитровское шоссе, 157
Тел.: +7 499 258-08-28 (доб. 18)
E-mail: chem@folium.ru