Дизайн и синтез новых непептидных ингибиторов каспазы-3

Аннотация

В работе описаны процедуры компьютерного (виртуального) и реального высокопроизводительного биологического скрининга библиотек производных хинолина, приведшие к открытию нового структурного класса ингибиторов каспазы-3. Указанный фермент, относящийся к группе цистеиновых протеаз, является перспективной терапевтически значимой биомишенью, вовлеченной в развитие ряда патологических состояний в организме человека. Методология виртуального скрининга основана на оценке мишень-специфического профиля соединений при помощи специального алгоритма анализа мультипараметрических данных (самоорганизующиеся карты Кохонена). Применение этого метода позволило провести направленную селекцию соединений для синтеза. Биологический скрининг синтезированных веществ привел к открытию новых эффективных ингибиторов каспазы-3. Наиболее активные соединения обладают активностью в диапазоне IC50 4 - 30 нМ. Непептидная природа указанного хемотипа способствует потенциально благоприятным фармакокинетическим параметрам, а принадлежность к большим библиотекам, полученным при помощи методов параллельного комбинаторного синтеза в растворе, способствует последующей оптимизации активных соединений.