Конструирование потенциального дипептидного нейролептика дилепта

Аннотация

Описана идеология создания дипептидного нейролептика, свободного от экстрапирамидных эффектов. На основании оригинальной гипотезы о пептидергическом механизме действия атипичного бензамидного нейролептика сульпирида с помощью метода пептидного дизайна был получен пептидный прообраз сульпирида дипептид Pro-Tyr-NH₂, для которого на животных моделях была показана нейролептическая активность и отсутствие каталептогенных свойств. Анализ структур известных нейропептидов выявил, что последовательность Pro-Tyr совпадает с последовательностью Pro¹⁰Tyr¹¹ тридекапептида нейротензина, известного в литературе как нейропептид с нейролептическими свойствами. В результате дальнейшего конструирования с использованием данных о структуре обнаруженного активного дипептидного участка нейротензина и предполагаемой биологически активной β-поворотной конформации фрагмента нейротензина (8 - 13) получена новая группа потенциальных атипичных нейролептиков трипептоидных аналогов нейротензина, N-ацилпролилтирозинов, у которых N-ацильный радикал способен имитировать боковую цепь Leu¹³ нейротензина, важного для связывания с рецептором. Одно из этих соединений, метиловый эфир N-капроилпролилтирозина, получивший название Дилепт, было отобрано для расширенных фармакологических исследований как перспективный антипсихотик. Доклинические исследования показали, что Дилепт проявляет активность в дозах 0,4 - 4,0 мг/кг ip, сохраняет активность при пероральном применении, нетоксичен и не вызывает экстрапирамидных расстройств в дозах, в 1000 раз превышающих эффективные.