Дизайн, синтез дипептидных миметиков 1-й петли фактора роста нервов и изучение их нейропротекторной и дифференцирующей активности in vitro

Алексей Валерьевич Тарасюк, Нелля Михайловна Сазонова, Алексей Геннадьевич Ребеко, Илья Олегович Логвинов, Сергей Владимирович Николаев, Татьяна Алексеевна Антипова, Татьяна Александровна Гудашева, Сергей Борисович Середенин

Аннотация


Ранее в НИИ фармакологии имени В. В. Закусова был создан димерный дипептидный миметик наиболее экспонированной 4-й петли фактора роста нервов (NGF) гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (ГК-2), активирующий специфические TrkA рецепторы и обладающий нейропротекторной активностью in vitro (10–5 – 10–9 М) и in vivo (0,1 – 10 мг/кг ip, po). В данной работе на основе бета-изгиба (-Lys32-Gly33-Lys34-Glu35-) 1-й петли NGF сконструирован и синтезирован ее миметик гексаметилендиамид бис-(N-аминокапроил-глицил-L-лизина) (ГК-6). В структуре ГК-6 был сохранен центральный дипептидный фрагмент бета-изгиба -Gly33-Lys34-, остаток -Lys32 заменен на его биоизостер — остаток 6-аминокапроновой кислоты и димерная структура NGF воспроизведена димеризацией по С-концу с помощью бивалентного гексаметилендиаминового спейсера. Для изучения связи структуры и активности ГК-6 проведена последовательная замена боковых групп а.о. пептида на водород и получены гексаметилендиамиды бис-(N-ацетил-глицил-L-лизина) (ГТС-611) и бис-(N-аминокапроил-глицил-глицина) (ГТС-613). Миметик ГК-6 и его аналог ГТС-613, содержащие в своей структуре N-аминокапроильный радикал, обладают нейропротекторным эффектом в концентрациях 10–6 и 10–5 М в условиях окислительного стресса на культуре нейронов HT22. Дипептид ГТС-611, в котором аминокапроильный фрагмент заменен на ацетильный, в этих условиях нейропротекторной активностью не обладал, что говорит о важности Lys32 в NGF для ее проявления. В отличие от миметика 4-й петли ГК-2, миметики 1-й петли ГК-6 и ГТС-611 проявляли дифференцировочную активность на клетках PC12.

Ключевые слова


миметик; дипептид; ГК-6; ГТС-611; ГТС-613; NGF; нейропротекторная активность; дифференцировочная активность; связь структура — активность

Полный текст:

PDF

Литература


Т. А. Гудашева, Т. А. Антипова, С. Б. Середенин, Докл. АН, 434(4), 549 – 552 (2010).

Патент РФ № 2410392 (2011).

Патент США № 9683014 B2 (2017).

Патент КНР № 102365294 B (2016).

Патент ЕПВ ЕР № 2397488 (2019).

T. A. Gudasheva, P. Y. Povarnina, T. A. Antipova, et al., J. Biomed. Sci., 22(1), 1 – 10 (2015).

С. Б. Середенин, Т. А. Гудашева, Ж. неврол. и псих. имени С. С. Корсакова, 6, 63 – 70 (2015).

Т. А. Антипова, Т. А. Гудашева, С. Б. Середенин, Бюл. эксперим. биол. и мед., 150(11), 537 – 540 (2010).

D. R. Holland, L. S. Cousens, W. Meng, et al., J. Mol. Biol., 239(3), 385 – 400 (1994).

A. Paquet, Can. J. Chem., 60(8), 976 – 980 (1982).

В. Ф. Позднев, Химия природ. соедин., 6, 764 – 767 (1974).

G. W. Anderson, J. E. Zimmerman, J. Am. Chem. Soc., 86(9), 1839 – 1842 (1964).

G. R. Jackson, K. Werrbach-Perez, E. L. Ezell, et al., Brain Res., 592(1 – 2), 239 – 248 (1992).

J. H. Chang, E. Mellon, N. C. Schanen, et al., J. Biol. Chem., 278(44), 42877 – 42885 (2003).

T. A. Gudasheva, P. Povarnina, A. V. Tarasiuk, S. B. Seredenin., Cur. Pharm. Design., 25, 729 – 737 (2019).

Р. У. Островская, С. В. Иванов, Т. А. Гудашева, С. Б. Середенин, Acta Naturae, 11(1), 48 – 57 (2019).

Н. М. Сазонова, А. В. Тарасюк, Ю. Н. Фирсова и др., Хим.-фарм. журн., 54(2), 24 – 31 (2020); Pharm. Chem. J., 54(2), 126 – 133 (2020).

Н. М. Сазонова, А. В. Тарасюк, Д. В. Курилов и др., Хим.-фарм. журн., 49(7), 10–19 (2015); Pharm. Chem. J., 49(7), 439 – 448 (2015).

С. М. Андреев, Л. А. Павлова, Ю. А. Давидович и др., Изв. АН СССР, 1078 – 1081 (1980).

Org. Synth. Coll., 7, 70 (1990).

T. Munegumi, T. Yamada, Int. J. Polymer Sci., ID 8364710, 1 – 17 (2017).

K. Riveles, L. Z. Huang, M. Quik, Neurotoxicology, 29(3), 421 – 427 (2008).

Y. Gong, J. Wu, H. Qiang, et al., BMB Reports., 41(4), 287 – 293 (2008).

D. L. Senger, R. B. Campenot, J. Cell Biol., 138(2), 411 – 412 (1997).

V. Kukhtina, V. Tsetlin, Yu. Utkin, et al., J. Natural Toxins., 10(1), 9 – 16 (2001).




DOI: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2020-54-11-22-30

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


 Издательский дом «Фолиум», 1993–2024

Баннеры наших партнеров:

laboratorka.su            

Наши издания:
Подписаться на наши издания Вы можете через Объединенный каталог «Пресса России», а также на сайтах агентств «УП Урал Пресс», «Ивис», «Прессинформ» и «Профиздат»Адрес редакции:
Россия, Москва, Дмитровское шоссе, 157
Тел.: +7 499 258-08-28 (доб. 18)
E-mail: chem@folium.ru