Модифицированные простагландины - новые возможности для фармакологического контроля иммунодефицитных состояний (обзор)

Аннотация

Рассмотрена роль экзогенных простагландинов как регуляторов иммунного ответа и аллергического воспаления и современное понимание процессов взаимодействия полученных синтетическим путем природных простагландинов (PG) или их модифицированных аналогов с рецепторами простаноидов. Исходя из принципов структурной комплементарности, проанализированы зависимости эффекта от дозы и взаимосвязи «структура - активность» новых простаноидов серий 11-дезокси-PGE1, E2, F2α, модифицированных по α- и ω-цепям и содержащих фармакофоры в различных положениях простанового скелета. Установлено, что простаноиды ряда Е, лишенные оксо- и гидроксигруппы в циклопентановом кольце, но содержащие полностью или почти полностью сформированную α-цепь и фрагмент малонового эфира в ω-цепи, иммунофармакологически неактивны. С другой стороны, их аналоги, характеризующиеся наличием 9-кетальной группы, активируют как клеточное, так и гуморальное звенья иммуногенеза у мышей, иммунизированных эритроцитами барана. Оксогруппа в положении 7 является важнейшим фармакофором для сохранения иммунопозитивного вектора и фармакологически значимой активности. Выявленная активация лиганд-рецепторного взаимодействия сохраняется и в условиях замены циклопентанового фрагмента простаноидов на бициклогептановый. Модификация ω-цепи посредством включения гетероатома серы в положение 13 не привносит весомых изменений в комплементарность структуры простаноида к PG-рецептору, в то время как трансформация простаноидной ω-цепи до появления 1-амино-3-оксоокт-1-енильного фрагмента может рассматриваться в качестве альтернативного подхода к получению иммуностимулирующих простаноидов. Как правило, переход от Е-простаноидов к соединениям ряда F усиливает способность последних потенцировать ответную иммунную реакцию гуморального типа. Фармакодинамические параметры данной реакции свидетельствуют о высокой аффинности F-простаноидов к ЕР-рецепторам и способности соединений выступать в роли их агонистов. С этой точки зрения снижение иммуноактивирующего потенциала простаноидов, содержащих «объемный» фрагмент в ω-цепи, вполне закономерно. Таким образом, некоторые из рассматриваемых лигандов для простаноидных рецепторов заслуживают внимания в качестве прототипов безопасных и эффективных низкомолекулярных иммунорегуляторов нового поколения.