Открытый доступ  Платный доступ или доступ для подписчиков

Ранее нами была предложена фармакофорная модель ингибиторов матриксных металлопротеиназ 2-го и 9-го типов (ММП-2 и ММП-9). На основании этой модели и метода молекулярного докинга сконструирован и синтезирован новый ингибитор ММП-2 и ММП-9, 1-({4-[(2, 4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота (рабочий шифр ГГМ-27). В эксперименте in vitro с использованием флуорогенного субстрата Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH₂ и рекомбинантных ММП-2 и ММП-9 человека показана ингибирующая активность ГГМ-27 по отношению к ММП-2 (Ki 9,4  10^–5 М) и ММП-9 (Ki 9,0  10^–4 М). Исследование на модели аденокарциномы молочной железы Са755 у самок мышей линии C57Bl/6 показало противоопухолевую активность у соединения ГГМ-27 в дозах 1 и 10 мг/кг при 14-дневном внутрибрюшинном введении. Торможение роста опухоли (ТРО) под влиянием ГГМ-27 в дозах 1 и 10 мг/кг составило, соответственно, 76 и 71 % на 15-е сутки развития опухоли, 63 и 62 % на 21-е сутки. Увеличение средней продолжительности жизни мышей после использования соединения в тех же дозах составило 45 и 47 %. Таким образом, у производного фенилсульфонил-L-оксипролина ГГМ-27, обладающего свойствами ингибитора ММП-2 и ММП-9, установлена противоопухолевая активность на модели аденокарциномы молочной железы Са755.

ММП-2; ММП-9; ингибитор; ГГМ-27; противоопухолевая активность

G. A. Cabral-Pacheco, I. Garza-Veloz, C. Castruita-De la Rosa, et al., Int. J. Mol. Sci., 21(24), 9739 – 9793 (2020).

L. Nissinen, V.-M. Kähäri, Biochim. Biophys. Acta, 1840(8), 2571 – 2580 (2014).

Л. Н. Рогова, Н. В. Шестернина, Т. В. Замечник и др., Вест. нов. мед. технол., XVIII(2), 86 – 89 (2011).

Е. В. Клишо, И. В. Кондакова, Е. Л. Чойнзонов, Сибирский онкол. журн., 2, 62 – 70 (2003).

И. И. Ганусевич, Онкология, 12(1), 10 – 16 (2010).

S. M. Wojtowicz-Praga, R. B. Dickson, M. J. Hawkins, Invest. New Drugs, 15, 61 – 75 (1997).

M. Hidalgo, S. G. Eckhardt, J. Natl. Cancer. Inst., 93(3), 178 – 193 (2001).

B. J. Dezube, S. E. Krown, J. Y. Lee, et al., J. Clin. Oncol., 24(9), 1389 – 1394 (2006).

J. T. Peterson, H. Hallak, L. Johnson, et al., Circulation, 103, 2303 – 2309 (2001).

R. P. Verma, С. Hansch, Bioorg. Med. Chem., 5, 2223 – 2268 (2007).

О. С. Григоркевич, Г. В. Мокров, А. С. Дябина и др., Хим.-фарм. журн., 52(1), 8 – 14 (2018).

G. M. Sastry, M. Adzhigirey, T. Day, et al., J. Comput. Aid. Mol. Des., 27, 221 – 234 (2013).

J. Bhachoo, T. Beuming, Investigating Protein-Peptide Interactions Using the Schrödinger Computational Suite. In: Modeling Peptide-Protein Interactions, Humana Press, New York (2017), pp. 235 – 254.

Г. Беккер, В. Бергер, Г. Домшке, Органикум: Практикум по органической химии, Мир, Москва (1979), с. 176.

А. Гордон, Р. Форд, Спутник химика, Мир, Москва (1976), сс. 437 – 444.

A. Van den Nieuwendijk, D. Pietra, L. Heitman, et al., J. Med. Chem., 47, 663 – 672 (2004).

R. J. Cremlyn, F. S. Swinbourne, A. Batchelor, et al., Indian J. Chem., Sec. B: Org. Chem. Including Med. Chem., 2(10), 1029 – 1043 (1983).

A. Faust, B. Waschkau, J. Waldeck, et al., Bioconjugate Chem., 19, 1001 – 1008 (2008).

Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств, Часть первая, А. Н. Миронов (ред.), Гриф и К, Москва (2012), сс. 642 – 656.

L. E. Rohde, A. Ducharme, L. H. Arroyo, et al., J. Am. Heart Assoc., 3063 – 3070 (1999).

W. M. Yarbrough, R. Mukherjee, G. P. Escobar, et al., Circulation, 108, 1753 – 1759 (2003).

D. P. Becker, T. E. Barta, L. J. Bedell, et al., J. Med. Chem., 53, 6653 – 6680 (2010).

J. M. Cathcart, J. Cao, Front. Biosci., Landmark, 20, 1164 – 1178 (2015).

M. Whittaker, A. Ayscough, Celltransmissions, 17(1), 3 – 14 (2001).

Z. A. Rashid, S. K. Bardaweel, Int. J. Mol. Sci., 24, 12133 (2023).

Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ, Р. У. Хабриев (ред.), Медицина, Москва (2005), сс. 637 – 651.

М. Е. Абрамов, А. Ю. Мащелуева, Е. И. Чичиков, Эффект. фармакотер. Онкол., гематол. и радиол., № 3, 46 – 48 (2010).

W. J. Aston, D. E. Hope, A. K. Nowak, et al., BMC Cancer, 17, 684 – 693 (2017).