Открытый доступ Открытый доступ  Ограниченный доступ Платный доступ или доступ для подписчиков

Структурно-энергетический анализ взаимодействия соединений ГМЛ-1 и ГМЛ-3 с 18 кДа транслокаторным белком методом молекулярной динамики

Андрей Сергеевич Пантилеев, К. С. Иванчук, Г. В. Мокров, В. Л. Дорофеев

Аннотация


Транслокаторный белок массой 18 кДа (TSPO) является ключевым объектом исследований, направленных на понимание механизмов нейровоспаления и стресс-ассоциированных нарушений. Лиганды TSPO демонстрируют значительный терапевтический потенциал, включая анксиолитическое, антидепрессивное и нейропротекторное действие, что делает их перспективными для разработки новых лекарственных средств. Однако механизмы взаимодействия TSPO с различными лигандами требуют более детального изучения с использованием современных методов молекулярной динамики. С использованием последних в работе проведено исследование молекулярных взаимодействий белка TSPO (PDB ID: 2MGY) с его перспективными лигандами ГМЛ-1 и ГМЛ-3, в том числе в сравнительном аспекте с известными лигандами TSPO — PK-11195, Ro5-4864 и этифоксином. Исследование проводилось с использованием программного пакета Schrödinger (версия 2024-2). Анализ включал оценку параметров RMSD, RMSF, свободной энергии связывания (ΔG), гидрофобных взаимодействий, водородных связей и других типов молекулярных контактов. Лиганды ГМЛ-1 и ГМЛ-3 продемонстрировали высокую структурную стабильность в комплексе с белком TSPO (RMSD: 1–3 Е) и благоприятные значения свободной энергии связывания (ΔG ≈ –69,74 и –67,68 ккал/моль соответственно), сопоставимые с показателями для PK-11195 и этифоксина. Анализ взаимодействий показал, что ГМЛ-1 и ГМЛ-3 формируют устойчивые гидрофобные контакты и водородные связи с ключевыми аминокислотными остатками белка TSPO, такими как TRP_107, LEU_49 и VAL_26, которые играют важную роль в стабилизации комплекса. В сравнении с известными лигандами, ГМЛ-1 и ГМЛ-3 обеспечивают аналогичную структурную стабильность и энергетику связывания, демонстрируя при этом высокую устойчивость комплекса в молекулярной динамике. Такие свойства делают их перспективными объектами для дальнейших исследований и разработки препаратов, модулирующих активность TSPO.

Ключевые слова


TSPO; молекулярная динамика; ГМЛ-1; ГМЛ-3; свободная энергия связывания; нейропсихотропная активность

Полный текст:

PDF

Литература


R. Rupprecht, V. Papadopoulos, G. Rammes, et al., Nat. Rev. Drug Discov., 9(12), 971 – 988 (2010).

M. Herrera-Rivero, M. T. Heneka, V. Papadopoulos, Clin. Transl. Imaging, 3, 391 – 402 (2015).

K. K. Borowicz, B. Piskorska, M. Banach, S. J. Czuczwar, Front. Endocrinol. (Lausanne), 2, 50 (2011).

D. S. Reddy, Prog. Brain Res., 186, 113 – 137 (2010).

S. M. Thompson, Neuropsychopharmacology, 49(1), 83 – 95 (2024).

F. Chauveau, A. Winkeler, S. Chalon, et al., Mol. Psychiatry, 30(1), 213 – 228 (2025).

M. Riebel, L. M. Brunner, C. Nothdurfter, et al., Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 275(6), 1581 – 1591 (2025); DOI: 10.1007/s00406-024-01843-7(2024).

R. Rupprecht, C. H. Wetzel, M. Dorostkar, et al., Mol. Psychiatry, 27(7), 2918 – 2926 (2022).

G. V. Mokrov, O. A. Deeva, T. A. Gudasheva, et al., Bioorg. Med. Chem., 23(13), 3368 – 3378 (2015).

С. Б. Середенин, Г. В. Мокров, Т. А. Гудашева и др., Патент RU 2572076 C2, приоритет от 26.03.2014 (2015).

G. V. Mokrov, M. A. Yarkova, T. A. Gudasheva, S. B. Seredenin, Proc. Annu. Meet. Jpn. Pharmacol. Soc. WCP2018, Japanese Pharmacological Society, Kyoto (2018), p. PO4 – 1.

Г. В. Мокров, О. А. Деева, М. А. Яркова и др., Фармакокин. и фармакодин., 4, 3 – 27 (2018).

М. А. Яркова, Г. В. Мокров, Т. А. Гудашева, С. Б. Середенин, Хим.-фарм. журн., 50(8), 3 – 6 (2016).

Г. В. Мокров, С. В. Николаев, Т. А. Антипова и др., Эксперим. и клин. фармакол., 86(12), 3 – 6 (2023).

C. J. Morris, D. De Corte, Mod. Phys. Lett. B, 35(8), 2130002 (2021).

Solution Structure of the Mitochondrial Translocator Protein (TSPO) in Complex with Its High-Affinity Ligand PK11195, RCSB PDB, https://www.rcsb.org/structure/2MGY (дата обращения: 12.12.2024).

Schrödinger Software, Schrödinger, https://www.schrodinger.com (дата обращения: 12.12.2024).

E. C. Gavioli, F. S. Duarte, E. Bressan, et al., Eur. J. Pharmacol., 471(1), 21 – 26 (2003).

A. M. Barron, L. M. Garcia-Segura, D. Caruso, et al., J. Neurosci., 33(20), 8891 – 8897 (2013).

C. Mills, M. Makwana, A. Wallace, et al., Eur. J. Neurosci., 27, 937 – 946 (2008).

S. Giatti, M. Pesaresi, G. Cavaletti, et al., Neuroscience, 164, 520 – 529 (2009).

S. Selleri, F. Bruni, C. Costagli, et al., Bioorg. Med. Chem., 9, 2661 – 2671 (2001).

B. Costa, C. Cavallini, E. Da Pozzo, et al., ACS Chem. Neuro-sci., 8(7), 1448 – 1454 (2017).

P. Poisbeau, G. Gazzo, L. Calvel, World J. Biol. Psychiatry, 19(sup1), S36 – S45 (2018).

N. Nguyen, E. Fakra, V. Pradel, et al., Hum. Psychopharmacol., 21(3), 139 – 149 (2006).

C. Wang, D. Greene, L. Xiao, et al., Front. Mol. Biosci., 4, 87 (2018).




DOI: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2025-59-11-3-15

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


 Издательский дом «Фолиум», 1993–2026

Баннеры наших партнеров:

laboratorka.su            

Наши издания:
Подписаться на наши издания Вы можете через Объединенный каталог «Пресса России», а также на сайтах агентств «УП Урал Пресс», «Ивис», «Прессинформ» и «Профиздат»Адрес редакции:
Россия, Москва, Алтуфьевское шоссе, 58, корп. 1
Тел.: +7 985 258-13-34
E-mail: chem@folium.ru